服务案例

国家模式与特色实验细胞资源库用户揭示丙酮酸脱氢酶在肿瘤免疫逃逸中的重要作用

服务时间：2020-01-01/2022-12-31

服务对象和范围：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、赵允研究员团队，上海交通大学附属胸科医院姚烽副主任医师团队。

服务背景和意义：肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，肺癌的治疗仍然是一个巨大的挑战。尽管针对免疫检查点的靶向治疗（抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等）在许多恶性肿瘤的治疗中展现出显著的成效，并且已经在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决肿瘤细胞对抗PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。丙酮酸脱氢酶复合物在线粒体中催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A，桥接糖酵解与三羧酸循环代谢。恶性肿瘤糖酵解活跃能促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，而形成肿瘤细胞糖酵解的微环境可保护肿瘤细胞逃避宿主免疫杀伤并减轻化疗药物损伤，还有利于肿瘤细胞的侵袭和转移。因此，丙酮酸脱氢酶在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。

服务成效：杨巍维组的最新合作研究发现，丙酮酸脱氢酶复合物E1组分α亚基（PDHE1α）存在丰富的胞质定位；胞质PDHE1α通过促进磷脂酶PPM1B对IKKβ S177/181（IKKβ激活的关键磷酸化位点）的去磷酸化削弱了NF-κB信号通路的激活，增强了炎症因子及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）诱导的肿瘤细胞死亡。然而，MAPK等致癌信号（oncogenic signaling）的激活，导致胞质PDHE1α S327位点被ERK2磷酸化并转位到线粒体；胞质PDHE1α水平的下降恢复了NF-κB信号通路的活化；同时，线粒体PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促进炎症因子刺激下肿瘤细胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促进了肿瘤细胞在炎症因子刺激下的存活，增强了肿瘤细胞对CTLs的耐受性，最终促进了肿瘤的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药性。

该项成果以“MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion”为题于2022年3月发表于国际学术期刊《Nature Metabolism》。研究发现了PDHE1α亚细胞转位在肿瘤免疫逃逸中的新功能；揭示了磷酸化调控PDHE1α亚细胞转位及PDHE1α亚细胞转位调控肿瘤免疫逃逸的新机制；提示了抑制PDHE1α的磷酸化可以阻断肿瘤的免疫逃逸并提高肿瘤免疫治疗的疗效。

服务内容和主要方式：国家模式与特色实验细胞资源库为该项研究的开展提供了人非小细胞肺癌细胞A549、H1299、HCC827、H1650，人肺腺癌细胞H1975，人肺癌细胞H292，小鼠肺癌细胞LLC，人胚肾细胞HEK293T等。我库长期为杨巍维研究员等团队提供相关实验细胞，为科研的顺利进行做好实物细胞资源及技术共享服务支持，助力该用户在《Nature Communications》、《Nature Metabolism》、《Cell Research》、《Advanced Science》等期刊发表原创性研究成果。近几年来，本平台以用户需求为导向，及时开展资源的针对性收集和目的性保藏，为重大科学研究和高水平科研成果提供高质量细胞资源和技术支撑。

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