服务案例

国家模式与特色实验细胞资源库为肿瘤细胞DNA损伤应答相关研究提供重要实验细胞材料

服务时间：2020-01-01/2022-12-31

服务对象和范围：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、梁冀副研究员团队，上海交通大学医学院附属新华医院陶帮宝副主任医师团队。

服务背景和意义：癌症相关基因的突变造成了细胞内多条信号通路的改变，从而影响肿瘤细胞的代谢，并重塑肿瘤细胞，以增强其存活和生长能力。实际上，肿瘤细胞需要改变代谢的状态来应答癌基因信号通路传递的增殖信号。除此之外，异常的肿瘤微环境也能进一步改变肿瘤细胞的代谢表型，从而影响肿瘤的发生发展及对治疗的反应性。这些代谢上的改变满足了肿瘤细胞三个关键需求：持续增长的能量，充足的用于合成核酸、蛋白质、脂类的生物大分子，以及氧化还原稳态的维持。只有充分解析这些过程才能发现肿瘤代谢通路的致命弱点，并转化为新型癌症治疗手段。异常调控的DNA损伤修复机制可能导致肿瘤细胞对基因毒性物质的超敏或耐受。靶向DNA损伤修复途径可提高肿瘤对治疗的敏感性。肿瘤细胞中增强的糖酵解与肿瘤的辐照抗性存在相关性。然而，糖酵解，特别是糖酵解代谢中间产物是否直接参与调控肿瘤细胞DNA损伤应答的过程仍不清楚。

服务成效：杨巍维研究团队的最新研究表明，糖酵解代谢产物丙酮酸可以通过促进组蛋白伴侣FACT复合体介导γH2AX装载于染色质，加强DNA损伤信号的传递，促进损伤DNA的修复，从而维持肿瘤细胞在DNA损伤条件下的存活。机制上，在DNA损伤时，AKT1与PKM2产生相互作用并磷酸化PKM2第222位丝氨酸，此磷酸化诱导PKM2与FACT复合体相互作用。PKM2催化产生的丙酮酸直接结合于FACT的亚基SSRP1蛋白，并增加了FACT复合体与游离γH2AX的亲和性，促使FACT将更多的γH2AX装载至染色质上，从而招募DNA损伤修复蛋白复合物，促进肿瘤细胞损伤DNA的修复以及细胞存活。通过对大量胶质瘤病人样本进行免疫组化分析，PKM2 S222磷酸化和胶质瘤的等级成正相关，和胶质瘤病人的预后成负相关。这些发现不仅建立了肿瘤代谢与DNA损伤应答之间的新联系，也为提高胶质母细胞瘤治疗方法的疗效提供了新的策略。该项成果以“Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma”为题于2022年1月发表于国际学术期刊《Advanced Science》。

服务内容和主要方式：国家模式与特色实验细胞资源库为该项研究的开展提供了U87细胞、U251 GBM细胞、HA 1800细胞和HEK 293T细胞。我库长期为杨巍维研究员等团队提供相关实验细胞，支撑其开展细胞代谢调控与癌症等重大疾病研究，助力该用户在《Nature Communications》、《Nature Metabolism》、《Cell Research》、《Advanced Science》等期刊发表原创性研究成果。近几年来，本平台以用户需求为导向，及时开展资源的针对性收集和目的性保藏，为重大科学研究和高水平科研成果提供高质量细胞资源和技术支撑。

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